一、玻璃脫片現(xiàn)象及其對(duì)藥品質(zhì)量的威脅
玻璃作為硅酸鹽無機(jī)類材料,是各種性能*穩(wěn)定的材料之一,且光潔透明,適宜藥品的包裝貯存和保質(zhì)。同時(shí),相對(duì)于其他材料,玻璃價(jià)格較低廉。近年來,我國(guó)的藥用玻璃工業(yè)及產(chǎn)品得到了長(zhǎng)足的發(fā)展,已成為藥品包裝領(lǐng)域的主要包裝材料之一。
玻璃雖具有以上優(yōu)點(diǎn),但也存在一個(gè)主要缺點(diǎn):在特定條件下會(huì)有玻璃薄片從玻璃容器的內(nèi)表面脫落,直接進(jìn)入到溶液中形成玻屑,有時(shí)肉眼難以覺察。在過去的幾年中,注射藥物中存在玻屑的問題日益增多,已引發(fā)了全球范圍內(nèi)諸多產(chǎn)品的召回事件。如2020年美國(guó)FDA公布16起注射劑召回事件,其中由于發(fā)現(xiàn)微粒物質(zhì)、安瓿瓶破裂等可能與玻璃容器有關(guān)的召回共有8起,給企業(yè)和社會(huì)都造成了巨大損失。
而對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)而言,玻屑等可見異物的控制相對(duì)于其它項(xiàng)目來說算是*難控制的一項(xiàng)。其難于控制的原因有兩個(gè):一是,難于發(fā)現(xiàn);二是難于找到真正的原因。
難于發(fā)現(xiàn),是因?yàn)橐坏┥a(chǎn)工序中存在具有影響可見異物的因素,它不會(huì)導(dǎo)致每個(gè)單元產(chǎn)品的可見異物都不合格,在抽檢的過程中很難發(fā)現(xiàn)。且可見異物不像其它項(xiàng)目那樣,一旦發(fā)現(xiàn)就立刻可以鎖定相關(guān)環(huán)節(jié),在那個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行排查即可,相反影響可見異物的生產(chǎn)工序較多,一旦發(fā)現(xiàn)有可見異物,需要排查的工序有很多。
因此,對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)而言,選擇***的玻璃包材,盡可能降低玻璃容器對(duì)藥品質(zhì)量的干擾,無疑是一個(gè)明智之舉。
二、玻璃脫片的人體危害及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)
美國(guó)FDA向藥品生產(chǎn)企業(yè)發(fā)布的關(guān)于某些注射藥物中可能會(huì)形成玻璃脫片的公告中提到,盡管尚沒有與玻璃脫片直接相關(guān)的不良事件被報(bào)告,但靜脈注射用藥物中存在的這些玻璃薄片可能會(huì)導(dǎo)致血栓和其他血管事件(如靜脈炎)的發(fā)生;對(duì)于皮下接種,脫片可能導(dǎo)致異物肉芽腫的發(fā)生、局部注射部位反應(yīng)和免疫原性的增加。
脫片這一問題的癥結(jié)在于玻璃的耐受性。一些玻璃容器的內(nèi)表面在與藥液的長(zhǎng)時(shí)間接觸過程中受到各種因素的影響易產(chǎn)生脫片。一些情況已與高脫片發(fā)生率聯(lián)系在一起。如盛裝堿**液或某些緩沖溶液(如枸櫞酸、酒石酸鹽)的玻璃瓶及進(jìn)行過終端滅菌的產(chǎn)品。
鑒于此類突發(fā)事件的不斷發(fā)生,美國(guó)藥典委員會(huì)(USP)包裝、貯藏和分銷專家委員會(huì)撰寫了一個(gè)新通則<1660>"玻璃容器內(nèi)表面耐受性評(píng)估",對(duì)預(yù)測(cè)可能形成的玻屑和脫片提供了推薦方法。
目前,美國(guó)藥典,歐洲藥典,日本藥典等均對(duì)藥用玻璃等藥包材提出了藥物相容性,堿性溶出量等一系列標(biāo)準(zhǔn)和要求,中國(guó)藥典也在逐漸增加藥包材各大類材料的指導(dǎo)原則,將會(huì)有具體的藥包材品種納入到藥典的各論中。
在此大趨勢(shì)下,選用符合各國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)的玻璃包材,不*可以給予產(chǎn)品更好的質(zhì)量保證,同時(shí)還可以降低國(guó)內(nèi)外申報(bào)的難度,從產(chǎn)品長(zhǎng)遠(yuǎn)推廣的角度考慮無疑是正確的選擇。
三、玻璃表面的化學(xué)侵蝕機(jī)制
水對(duì)玻璃的侵蝕始于水中的氫離子與玻璃中堿金屬離子的交換過程,以及水分子滲透進(jìn)入玻璃的過程。玻璃中的硅酸與被交換出的堿金屬離子發(fā)生中和反應(yīng)生成硅酸鹽,另外,水分子也能與硅氧骨架直接起反應(yīng)。
反應(yīng)產(chǎn)物Si(OH)4是一種極性分子,它能使周圍的水分子極化,定向附著在自己周圍,形成一個(gè)高度分散的系統(tǒng),稱為硅酸凝膠,除有一部分溶于水溶液以外,大部分附著在玻璃表面,形成一層薄膜。
在堿性溶液中,OH-集中在玻璃表面,并吸附玻璃中的各種陽離子。同時(shí)OH-離子也能直接破壞硅氧骨架,使Si-O鍵斷裂,*后變成硅酸離子,或與吸附在玻璃表面上的陽離子形成硅酸鹽,并逐漸溶解于堿液中。當(dāng)超過了溶解限度,就會(huì)生成肉眼看不見的微粒。堿對(duì)玻璃的侵蝕過程不會(huì)生成硅膠保護(hù)膜,所以侵蝕會(huì)不斷進(jìn)行下去。
根據(jù)以上化學(xué)反應(yīng)機(jī)制不難判斷,低堿金屬離子含量、低堿性溶出的玻璃包材發(fā)生脫片、生成玻屑的可能性更低。對(duì)于pH值偏堿性、或組成成分可能與堿性金屬離子發(fā)生相互作用的藥品制劑而言,為避免容器內(nèi)表面發(fā)生化學(xué)侵蝕,威脅藥品質(zhì)量,更應(yīng)選擇低堿性溶出的玻璃包材產(chǎn)品。
以上反應(yīng)及情形*發(fā)生在玻璃與介質(zhì)之間,如是藥物,情況則更為復(fù)雜。
四、影響玻璃容器形成脫片的主要因素
影響因素包括玻璃容器的化學(xué)組成、生產(chǎn)工藝、成型后的處理方式,藥物制劑的**(如組成成分、離子強(qiáng)度、絡(luò)合劑、pH值),及滅菌方式等。
(1)玻璃的化學(xué)組成
玻璃的主要成分為二氧化硅,化學(xué)組成并不恒定,在一定范圍內(nèi)允許有波動(dòng),不同廠家生產(chǎn)的玻璃化學(xué)組成也稍有不同。Ⅰ型硼硅玻璃含硅70%~80%,三氧化二硼7%~13%,及少量的氧化鈉、氧化鉀和氧化鋁,有較強(qiáng)的耐水性和耐熱震性。Ⅲ型鈉鈣玻璃含硅60%~75%,氧化鈉和氧化鉀12%~18%,及氧化鈣、氧化鎂和氧化鋁5%~12%,堿金屬元素含量較高,耐水性較弱。
(2)成型后的處理方式
普通鈉鈣硅酸鹽玻璃在退火工藝過程中,還要對(duì)玻璃表面進(jìn)行中性化處理。因?yàn)榧訜岵AЭ纱偈寡趸c析出在容器的內(nèi)表面,在與溶液接觸一段時(shí)間后,鈉離子遷移入溶液,產(chǎn)生OH-,使得非緩沖溶液的pH值變大。
(3)溶液中的化學(xué)組成
溶液中的某些化學(xué)成分會(huì)加快脫片的形成,如枸櫞酸、戊二酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、磷酸鹽等對(duì)玻璃都具有較強(qiáng)的侵蝕性。pH值是另一個(gè)關(guān)鍵因素,因?yàn)閴A性溶液(pH>8.5)能導(dǎo)致玻璃內(nèi)表層溶解,增加富硅區(qū)域形成脫片的風(fēng)險(xiǎn)。
(4)終端滅菌
玻璃的化學(xué)穩(wěn)定性會(huì)隨溫度和壓力的升高而劇烈變化。100℃以下時(shí),溫度每升高10℃,侵蝕介質(zhì)對(duì)玻璃的浸提速度增加50%~250%;100℃以上時(shí)(如在高壓蒸汽滅菌鍋中),侵蝕作用始終是劇烈的。當(dāng)壓力提高到2.94~9.80MPa時(shí),化學(xué)性能較好的玻璃也能在短時(shí)間內(nèi)受到劇烈破壞;與此同時(shí),大量硅的氧化物會(huì)轉(zhuǎn)入到溶液中。
綜上所述,若藥品制劑含有EDTA、磷酸鹽或溶液為堿性,或需要進(jìn)行終端滅菌的話,為了降低脫片風(fēng)險(xiǎn),保障制劑質(zhì)量,應(yīng)選用硼硅含量高、堿金屬含量低、防堿性/低堿性溶出的藥用玻璃包材。
五、巖田硝子IRAS長(zhǎng)期低堿處理管瓶
為了防止硼硅酸玻璃管瓶表面溶出堿性物質(zhì),巖田硝子工業(yè)株式會(huì)社開發(fā)了的低堿性處理方法——IRAS處理。
該技術(shù)通過管瓶成型工程的一體化流水線生產(chǎn),生產(chǎn)出了從管瓶?jī)?nèi)部抑制堿性溶出的劃時(shí)代管瓶,符合日本藥典(JP)、歐洲藥典(EP)、美國(guó)藥典(USP)標(biāo)準(zhǔn)。
IRAS長(zhǎng)期低堿處理管瓶在USP660,60℃*75%影響因素試驗(yàn)等各種比較試驗(yàn)中,均顯示出*的低堿性作用。長(zhǎng)期來看,IRAS長(zhǎng)期低堿處理管瓶堿性溶出量符合JP、EP、USP的要求。
此外,IRAS長(zhǎng)期低堿處理管瓶還具有清洗過后無殘?jiān)灰种苾龈蓵r(shí)液滴飛濺、掛壁;無溶劑引起的脫片影響;一體化流水線生產(chǎn),成本效率高等優(yōu)勢(shì)。
根據(jù)不同產(chǎn)品的個(gè)性化需求,IRAS產(chǎn)品還可追加其他功能性工藝,包括低附著性工藝,透明遮光工藝,以及清洗、滅菌、無菌包裝工藝等,為制劑生產(chǎn)企業(yè)量身定制*符合需求的管瓶產(chǎn)品。
日本巖田硝子工業(yè)株式會(huì)社創(chuàng)立于1918年,專注于生產(chǎn)藥用玻璃容器,運(yùn)用的**技術(shù)在醫(yī)療用品領(lǐng)域不斷開發(fā)研究,充分滿足客戶的需求。其主要合作企業(yè)有武田藥品工業(yè)、astellas制藥、大冢制藥、田邊三菱制藥、NIPRO、API株式會(huì)社、澤井制藥、東和制藥、武田TEVA醫(yī)藥、日醫(yī)工等。
艾偉拓(上海)醫(yī)藥科技有限公司與巖田硝子工業(yè)株式會(huì)社已建立長(zhǎng)期戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系,全權(quán)負(fù)責(zé)中國(guó)境內(nèi)的產(chǎn)品銷售、技術(shù)支持與售后服務(wù)。目***款玻璃瓶已獲得登記號(hào),可在CDE網(wǎng)站查詢(狀態(tài)為A);另有一款管瓶已完成登記,等待公示中。
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