制劑與藥用原輔包關(guān)聯(lián)審評政策的實(shí)施，改變了過去藥用輔料及包材單獨(dú)、分散的管理模式，變?yōu)橐灾苿┵|(zhì)量為核心的統(tǒng)一管理模式，整體上提升了藥品的質(zhì)量。但由于我國原輔包關(guān)聯(lián)審評政策正式實(shí)施時間還不長，很多法規(guī)以及配套的硬件還不夠完善，因此對于藥用輔料及包材的變更尚未有特別清晰明確的技術(shù)要求, 以及行政程序要求。比如當(dāng)藥用輔料和藥包材發(fā)生變更時，申請人（或登記人）如何進(jìn)行風(fēng)險評估，變更后應(yīng)開展哪些研究，需要提供哪些研究驗(yàn)證資料，以及變更何種情況下會觸發(fā)技術(shù)審評等問題尚未明確，尤其是對于已在上市藥品中使用的“A"狀態(tài)和未在上市藥品中使用的“I"狀態(tài)輔包的的變更管理的程序要求尚未采取分類管理，以及未根據(jù)輔料包材變更的重要程度（如微小、中等、重大）采取分級管理，區(qū)分不同的流程及實(shí)施期限等。

2022年2月《中國藥事》發(fā)表了來自于國家藥品審評中心的文章《關(guān)聯(lián)審評政策下藥用輔料與藥包材變更管理的思考》【1】，可以了解到CDE也正在積極參考國內(nèi)外比如美國、歐盟及日本對輔料包材的監(jiān)管，尤其是變更的監(jiān)管，制訂出符合中國國情的輔包變更管理法規(guī)，并積極準(zhǔn)備相應(yīng)的硬件配套措施。

文章總結(jié)了美國、歐盟、日本及我國目前藥用輔料及包材的相關(guān)法規(guī)及對于變更的監(jiān)管。

美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）采用藥用主文檔（Drug Master File，DMF）的管理模式對原輔料的資料進(jìn)行歸檔和管理，當(dāng)輔料包材發(fā)生變更時，基于變更對藥品的安全性和有效性的影響程度，將分為三大類：微小變更、中等變更和重大變更，F(xiàn)DA在審評由輔料包材變更帶來的制劑的變更的同時，審評輔料包材的變更。由于變更情況的復(fù)雜繁多，同一變更對不同藥品影響也可能不同，因此，F(xiàn)DA將評估變更影響和是否申報(bào)的主動權(quán)交給藥品及輔料包材申請人，要求申請人根據(jù)評估完成相應(yīng)研究驗(yàn)證工作。

在歐盟，與美國DMF制度相近的活性物質(zhì)主文件（Active Substance Master File，ASMF）制度僅適用于原料藥。藥用輔料和藥包材監(jiān)管模式與FDA有所不同，其中已有歐洲藥典（EP）標(biāo)準(zhǔn)的藥用輔料可以采用歐洲藥典適應(yīng)性認(rèn)證程序（Certificate of Suitability to the Monographs of the European Pharmacopoeia，CEP）途徑，也可以選擇作為制劑申報(bào)資料的一部分與制劑一起申報(bào)。CEP認(rèn)證是指對于歐洲藥典已收載的原輔料，申請人可以向歐洲藥品質(zhì)量管理局（European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare，EDQM）遞交資料，審評通過后可以獲得CEP證書，其獨(dú)立于藥品上市申報(bào)，可單獨(dú)申請變更。對于藥包材及EP以外的藥用輔料，歐盟沒有單獨(dú)審批途徑，而是作為制劑申報(bào)資料的一部分與制劑一同申報(bào)，因此其變更也需制劑評估影響后進(jìn)行制劑相應(yīng)變更申請。

在日本，日本藥品與醫(yī)療器械管理局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）對藥用原輔料及包材采用原輔料主文檔登記制度（Master File System，MF），可在MF中注冊登記的內(nèi)容包括：原料藥和中間體；藥品原料（特殊劑型使用的藥用材料，發(fā)揮特殊的藥學(xué)作用，如緩釋）；與現(xiàn)有輔料成分比例不同的新輔料和預(yù)混輔料；醫(yī)療器械材料；容器/包裝材料。在變更管理方面，如果MF登記信息發(fā)生小變更，MF注冊人只需與相關(guān)藥品上市許可持有人進(jìn)行事先溝通，然后藥品上市許可持有人向PMDA提交“小變更通知（Minor Change Notification）"即可；如果MF登記信息發(fā)生重大變更，則藥品上市許可持有人必須提交“局部變更許可申請（Partial Change Approval Application）"，只有在藥品變更申請獲得批準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，MF的變更申請才會通過審查。

中國目前對輔包采用登記備案及關(guān)聯(lián)審評制度，藥品制劑獲得批準(zhǔn)時，即表明其關(guān)聯(lián)的藥用輔料和藥包材通過了技術(shù)審評，登記平臺標(biāo)識為“A"；未通過技術(shù)審評或尚未與制劑注冊進(jìn)行關(guān)聯(lián)的標(biāo)識為“I"。 關(guān)聯(lián)審評審批政策要求藥用輔料和藥包材發(fā)生變更時登記人應(yīng)主動開展研究，及時通知相關(guān)藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)（藥品上市許可持有人），并及時更新登記資料，且在年報(bào)中體現(xiàn)。藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)（藥品上市許可持有人）接到上述通知后應(yīng)及時就相應(yīng)變更對藥品制劑質(zhì)量的影響情況進(jìn)行評估或研究，屬于影響藥品制劑質(zhì)量的，應(yīng)報(bào)補(bǔ)充申請。

在技術(shù)層面，已上市藥品制劑變更藥用輔料或藥包材的，或其使用的藥用輔料或藥包材發(fā)生技術(shù)變更的，藥品上市許可持有人應(yīng)按照《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》及《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等要求開展研究，并按照現(xiàn)行藥品注冊管理有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

此外，國際藥用輔料協(xié)會（中國）和中國醫(yī)藥包裝協(xié)會也分別發(fā)布了藥用輔料變更研究技術(shù)指南征求意見稿和藥包材變更研究技術(shù)指南，指導(dǎo)藥用輔料和藥包材登記人基于風(fēng)險評估的原則，對在生產(chǎn)過程中發(fā)生的各類變更開展相應(yīng)的研究，并對研究結(jié)果予以評估。同時指南中也指出，藥用輔料和藥包材生產(chǎn)企業(yè)開展的變更研究，不能替代藥品上市許可持有人研究評估變更對藥品質(zhì)量的影響。藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，全面評估、驗(yàn)證變更事項(xiàng)對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。

文章通過對美國、歐盟、日本和中國藥用輔料與藥包材變更管理的梳理，可以看出，雖然中、歐、美、日對藥用輔料與藥包材的變更管理程序和要求不盡相同，但都在從保護(hù)知識產(chǎn)權(quán)的角度促進(jìn)創(chuàng)新，節(jié)約注冊審查及日常監(jiān)管所需資源。變更后制劑所需資料的詳細(xì)程度主要取決于其是否能夠支持制劑在生命周期內(nèi)的質(zhì)量穩(wěn)定可控、安全和有效。

文章提出，我國的藥用輔料和藥包材關(guān)聯(lián)審評制度尚處于初期階段。國家藥品監(jiān)管部門也在不斷推出與關(guān)聯(lián)審評制度相關(guān)的藥用輔料與藥包材來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、處方工藝等變更的法規(guī)和技術(shù)要求。結(jié)合當(dāng)前藥用輔料和藥包材關(guān)聯(lián)審評制度尚處于初期階段的實(shí)際，未來對于已上市制劑所用藥用輔料與藥包材變更管理，可考慮以下兩種方式：一是壓實(shí)藥品上市許可持有人責(zé)任，將變更風(fēng)險評估和申報(bào)的主動權(quán)交給關(guān)聯(lián)制劑的上市許可持有人，由關(guān)聯(lián)制劑的上市許可持有人判斷藥用輔料、藥包材自身變更對于藥品的影響。二是結(jié)合藥用輔料或藥包材產(chǎn)品登記類別進(jìn)行分類上市后變更管理。國家藥品監(jiān)督管理局在56號公告中更新了藥用輔料和藥包材登記資料要求，增加分類描述，并根據(jù)藥用輔料和藥包材的既往使用歷史，以及給藥途徑和風(fēng)險因素對登記資料類別予以區(qū)分。結(jié)合產(chǎn)品登記類別進(jìn)行分類上市后變更管理也可作為一種管理方式或者作為wan全實(shí)施方式一之前的過渡管理方式。1類高風(fēng)險藥用輔料/1類高風(fēng)險藥包材上市后發(fā)生的重大變更，要求關(guān)聯(lián)制劑的上市許可持有人必須提出補(bǔ)充申請，關(guān)聯(lián)審評通過后，方可實(shí)施。對于其他類別的藥用輔料和藥包材發(fā)生的變更，要求藥品上市許可持有人應(yīng)及時就相應(yīng)變更對藥品制劑質(zhì)量的影響情況進(jìn)行評估或研究，并依據(jù)現(xiàn)行藥品注冊管理規(guī)定向相應(yīng)部門提出補(bǔ)充申請、備案或報(bào)告。

綜上所述，將評估藥用輔料和藥包材自身變更對制劑的影響和是否申報(bào)的主動權(quán)交給藥品上市許可持有人，符合“藥品制劑注冊申請人或藥品上市許可持有人對藥品質(zhì)量承擔(dān)主體責(zé)任"的理念，也是國際通行做法。但鑒于我國當(dāng)前藥用輔料和藥包材關(guān)聯(lián)審評制度尚處于初期階段，藥用輔料、藥包材企業(yè)小而散亂，質(zhì)量意識不足，能力參差不齊，藥品制劑注冊申請人或藥品上市許可持有人對藥用輔料和藥包材變更風(fēng)險評估及供應(yīng)商質(zhì)量管理體系審計(jì)經(jīng)驗(yàn)不足等實(shí)際情況，仍需發(fā)布評估藥用輔料、藥包材自身變更對于藥品的影響及風(fēng)險的技術(shù)指導(dǎo)原則或者路徑，以實(shí)現(xiàn)政府監(jiān)管、行業(yè)自律、企業(yè)自覺的多維度藥品質(zhì)量保證體系。

目前我國在藥用輔料及包材變更申請時對變更類型進(jìn)行了初級分級，由申請人在提交申請時自行判斷變更級別，參照藥品的變更分級分成了微小變更、中等變更及重大變更，但后續(xù)三種級別變更的備案程序并無區(qū)別，同時對于狀態(tài)“A"及狀態(tài)“I"的輔料包材的變更備案程序也無區(qū)別，因此變更的監(jiān)管將面臨巨大的挑戰(zhàn)，未來亟待國家出具相關(guān)的政策法規(guī)嚴(yán)格規(guī)范藥用輔料包材的變更流程。

AVT學(xué)術(shù)部致力于藥品及藥用原輔包的國內(nèi)、國際注冊。深入學(xué)習(xí)和發(fā)布了多個系列的法規(guī)解讀文章，包括ICH指導(dǎo)原則系列解讀、藥包材管理系列解讀、DMF制度系列解讀、CTD與eCTD的系列解讀等，發(fā)表在AVT往期公眾號中。

參考文獻(xiàn)

[1]袁利佳，汪小燕，王佳，張寧.關(guān)聯(lián)審評政策下藥用輔料與藥包材變更管理的思考 中國藥事. 2022年；36(2):121-127.